細(xì)胞，人體結(jié)構(gòu)和生理功能的基本單位，卻自成一個(gè)個(gè)蘊(yùn)藏?zé)o限奧妙的微觀世界。每一個(gè)細(xì)胞都猶如一個(gè)功能完備、秩序井然的城市，其間的各種細(xì)胞器相互作用，維系著人體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

其中，線粒體作為細(xì)胞的“動(dòng)力工廠”，其內(nèi)膜結(jié)構(gòu)的功能異常與衰老、神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。然而，傳統(tǒng)熒光探針受限于波長較短、穿透力不足，難以實(shí)現(xiàn)對線粒體內(nèi)膜的精準(zhǔn)標(biāo)記。

近日，北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院席鵬教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合河北大學(xué)高保祥教授課題組，成功研發(fā)出一種新型紅外熒光探針HBimmCue，實(shí)現(xiàn)了對線粒體內(nèi)膜環(huán)境的高分辨率、高亮度動(dòng)態(tài)觀測。這一突破性成果為細(xì)胞能量代謝研究及衰老相關(guān)疾病的早期診斷提供了全新工具。

新型紅外熒光探針HBimmCue是什么？它的研發(fā)過程是怎樣的？目前得到了哪些應(yīng)用？帶著這些疑問，記者走進(jìn)了北大未來技術(shù)學(xué)院席鵬團(tuán)隊(duì)的實(shí)驗(yàn)室，和它的創(chuàng)造者席鵬聊了聊。而這位如今蜚聲國際的生物醫(yī)學(xué)光學(xué)領(lǐng)域的知名學(xué)者，他一路追“光”的科研之路，又有怎樣的奇妙故事？

席鵬

創(chuàng)新突破：在顯微世界探尋生命密碼

“線粒體內(nèi)膜的磷脂成分隨年齡增長顯著增加，但其動(dòng)態(tài)變化機(jī)制尚不明確，”席鵬介紹稱，“我們希望通過近紅外熒光技術(shù)，突破可見光波段的限制，直接觀察線粒體內(nèi)膜的生理狀態(tài)?！?/p>

席鵬及其團(tuán)隊(duì)長期深耕超分辨顯微成像領(lǐng)域，這項(xiàng)技術(shù)能突破光學(xué)衍射極限，將分辨率提升到納米級別。此前，團(tuán)隊(duì)便成功搭建了多套超分辨系統(tǒng)，為細(xì)胞裝上了超級“放大鏡”，讓“細(xì)胞城”的“街景地圖”清晰具體地呈現(xiàn)在大眾眼前。

研發(fā)團(tuán)隊(duì)依托北大未來技術(shù)學(xué)院的多學(xué)科平臺，整合了超分辨顯微成像、脈沖激光技術(shù)及生物材料學(xué)等多領(lǐng)域成果。隨后，基于團(tuán)隊(duì)前期從共聚焦到超分辨的多種高端顯微技術(shù)開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合合作者在高特異性熒光染料方面的開發(fā)經(jīng)驗(yàn)，設(shè)計(jì)出具有高信噪比的探針分子，再通過調(diào)整染料分子的共軛結(jié)構(gòu)和官能團(tuán)，使其在近紅外區(qū)域（650—850nm）捕獲因結(jié)合銅離子而產(chǎn)生的強(qiáng)熒光信號，有效降低生物組織自發(fā)熒光的干擾。同時(shí)，探針采用親脂性修飾策略，使探針精準(zhǔn)錨定線粒體內(nèi)膜，并能夠靈敏地響應(yīng)線粒體內(nèi)膜微環(huán)境的變化，使得在高時(shí)空分辨率下原位檢測線粒體內(nèi)膜生理狀態(tài)的變化成為可能。

探針研究的過程并非一帆風(fēng)順，團(tuán)隊(duì)一度面臨細(xì)胞器標(biāo)記通道有限的瓶頸：傳統(tǒng)熒光染料通常只能同時(shí)標(biāo)記3—4種細(xì)胞器，難以滿足復(fù)雜亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的觀測需求。如何實(shí)現(xiàn)更多細(xì)胞器的同步可視化，便成了研究團(tuán)隊(duì)亟需攻堅(jiān)的課題。

一次組會中，組內(nèi)的博士生偶然發(fā)現(xiàn)，一種普通的有膜細(xì)胞器染料尼羅紅（Nile Red）具有光致變色特性——光照條件下其發(fā)射波長可發(fā)生顯著偏移?！斑@就像給細(xì)胞器穿上可切換顏色的‘動(dòng)態(tài)彩衣’，于是，我們將超分辨、光譜與人工智能技術(shù)相結(jié)合，最終實(shí)現(xiàn)了15種細(xì)胞器的同步可視化?！毕i回憶起這段機(jī)緣巧合，依舊感到振奮：“這是對基礎(chǔ)物理原理的創(chuàng)造性應(yīng)用。其實(shí)，當(dāng)我們用工程思維重新解構(gòu)生物學(xué)問題時(shí)，總能找到意想不到的解決方案。”

席鵬和學(xué)生們在實(shí)驗(yàn)室

值得一提的是，HBimmCue的命名頗具巧思，蘊(yùn)含著多重涵義?！癏B”取自合作單位河北大學(xué)和北京大學(xué)的地域首字母（Hebei+Beijing），這昭示著這一研究成果背后的地理聯(lián)結(jié)；它同時(shí)代表著High-Brightness，高亮度是這一熒光探針的顯著特色；“IMM”（inner membrane of mitochondria）指向線粒體內(nèi)膜，體現(xiàn)探針的精準(zhǔn)靶向性?！癈ue”（Cu and environment sensitive）指探針既能結(jié)合銅離子發(fā)光，同時(shí)又能靈敏響應(yīng)內(nèi)膜環(huán)境變化?！拔覀兿Ｍㄟ^這種命名方式，既彰顯跨地域科研協(xié)作的精神，又能直觀傳遞探針的核心功能。”席鵬補(bǔ)充解釋道。

目前，HBimmCue探針已在小鼠卵母細(xì)胞和小鼠早期胚胎發(fā)育模型中驗(yàn)證其有效性。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，相較于年輕的小鼠，來源于年老小鼠的卵母細(xì)胞的線粒體內(nèi)膜的有序性和功能都受到損傷。該成果為生殖醫(yī)學(xué)、神經(jīng)退行性疾病研究提供了重要工具，并已申請國家發(fā)明專利。

展望未來，席鵬表示，努力打造細(xì)胞器動(dòng)態(tài)觀測的全景圖譜是團(tuán)隊(duì)全體研究者共同的目標(biāo)?！斑@套技術(shù)有望實(shí)現(xiàn)活體組織中線粒體功能的實(shí)時(shí)監(jiān)測，為精準(zhǔn)醫(yī)療開辟新路徑?！毕i說。

席鵬

跨界探索：從光的“魔方”到生命的“樂高模型”

席鵬的科研之路，始于他對“光”的追逐。

從本科到博士，席鵬一直致力于光學(xué)研究，打下了扎實(shí)的光學(xué)理論基礎(chǔ)，也培養(yǎng)了他對技術(shù)的敏銳洞察力。在中科院上海光學(xué)精密機(jī)械研究所攻讀博士學(xué)位期間，席鵬師從周常河，開始了對光學(xué)工程的探索。他的博士課題是當(dāng)時(shí)前沿的達(dá)曼光柵技術(shù)。在他看來，光柵就像光的“魔方”，能將一束光分成無數(shù)個(gè)小點(diǎn)。

2003年，席鵬來到香港科技大學(xué)做博士后。在這里，他迎來了人生第一次重大轉(zhuǎn)型——跨界進(jìn)入生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?！斑@一轉(zhuǎn)變的主要原因還是導(dǎo)師的建議吧，那時(shí)我覺得這是我之前從未涉足的領(lǐng)域，似乎很有意思，當(dāng)然也充滿挑戰(zhàn)，就去試了試”，席鵬回憶稱，在導(dǎo)師的指引下，他與香港的幾家醫(yī)院合作，參與了早期宮頸癌光譜探測等項(xiàng)目的研究。兩年時(shí)間里，他克服了從細(xì)胞生物學(xué)到病理特征的巨大知識鴻溝，研發(fā)出共聚焦層析光譜系統(tǒng)。這一系統(tǒng)主要用于測量組織在不同厚度上的光譜差異，為癌癥早期診斷提供了新工具。

離開香港后，席鵬先后前往美國普渡大學(xué)和密歇根州立大學(xué)深造。每到一個(gè)新地方，席鵬便如“升級打怪”般刷新一個(gè)新副本：在普渡大學(xué)，他接觸到共聚焦成像技術(shù)；在密歇根州立大學(xué)，他掌握了飛秒脈沖技術(shù)。在不同的領(lǐng)域“左沖右突”，不斷被他解鎖出新領(lǐng)域的“地圖碎片”，一點(diǎn)點(diǎn)拼湊成他對生物醫(yī)學(xué)光學(xué)的獨(dú)特理解。用工程思維解決生物和醫(yī)學(xué)難題，席鵬覺得，這一過程就像用樂高積木搭建生命模型。

席鵬在實(shí)驗(yàn)室指導(dǎo)學(xué)生們

得益于這些積累，席鵬敏銳地捕捉到超分辨顯微成像的發(fā)展機(jī)遇，并率先將其引進(jìn)到國內(nèi)。2009年，席鵬來到北大生物醫(yī)學(xué)工程系，生物醫(yī)學(xué)工程是現(xiàn)在未來技術(shù)學(xué)院的四大支柱方向之一，這個(gè)交叉學(xué)科平臺匯聚了光學(xué)、物理、生物、醫(yī)學(xué)等多領(lǐng)域人才，席鵬在這里找到了屬于自己的一片樂土。經(jīng)過16年的深入探索，席鵬及其團(tuán)隊(duì)用自己的奇思妙想，帶領(lǐng)中國超分辨顯微成像技術(shù)走向國際前沿：他們開發(fā)了首個(gè)中國的STED系統(tǒng)，并利用稀土納米粒子的上轉(zhuǎn)換能級特性實(shí)現(xiàn)了超低功率STED超分辨；開發(fā)了偏振結(jié)構(gòu)光超分辨技術(shù)，并成功實(shí)現(xiàn)了產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化；開發(fā)了基于多點(diǎn)共聚焦掃描的三維結(jié)構(gòu)光超分辨技術(shù)，首次看到了植物細(xì)胞的動(dòng)態(tài)線粒體嵴結(jié)構(gòu)；突破細(xì)胞內(nèi)僅能實(shí)現(xiàn)4種細(xì)胞器同時(shí)觀測的瓶頸，實(shí)現(xiàn)了15種細(xì)胞器的同時(shí)超分辨觀測。

時(shí)至今日，席鵬依舊很慶幸自己從本科時(shí)代便開啟了對光學(xué)的探索， “我常常用《圣經(jīng)》里的句子跟學(xué)生打趣，‘上帝說，要有光，于是就有了光’。造完光緊接著又造了生物，所以生物醫(yī)學(xué)和光學(xué)是有天然緊密連接的。你看，沒有太陽光照，就不會有世界萬物欣欣向榮的景象，我們看到自然界的萬千氣象，在大腦中形成圖景，其中有80%以上是由眼睛成像所帶來的。”在席鵬看來，光學(xué)就像是一些特別容易令人上癮的游戲，初學(xué)者想上手不難，甚至通過幾何光學(xué)、身邊的光學(xué)應(yīng)用能解決80%的問題，獲取不小的成就感。但光學(xué)又足夠豐富足夠有深度，越深入鉆研，越能如同發(fā)現(xiàn)新大陸一般，收獲“柳暗花明又一村”的新感覺。

多年來，席鵬始終保持著每周研讀新論文的習(xí)慣，看到其中精彩的內(nèi)容，會一起跟學(xué)生們討論如何將其中的想法消化吸收。席鵬說：“和我們的技術(shù)產(chǎn)生共鳴，形成解決某個(gè)問題的奇思妙想，這些是我從中源源不斷地尋找到樂趣的原因。”

席鵬在實(shí)驗(yàn)室

“輕快生活”：持續(xù)的熱情遠(yuǎn)勝短暫的沖刺

在學(xué)生眼中，席鵬既是嚴(yán)師又是益友。對學(xué)生的科研，他始終秉持高標(biāo)準(zhǔn)、嚴(yán)要求，但他從不會為實(shí)驗(yàn)室工作制定嚴(yán)格的作息制度，也不會要求學(xué)生必須如何，而是更注重培養(yǎng)學(xué)生的自主性。席鵬認(rèn)為，科研不是機(jī)械勞動(dòng)，需要靈感的創(chuàng)造。他鼓勵(lì)學(xué)生大膽嘗試，不要害怕犯錯(cuò)。這種開放包容的環(huán)境孕育出豐碩成果，團(tuán)隊(duì)年均發(fā)表高水平論文10余篇。他常說：“真正的創(chuàng)造力來自內(nèi)心的熱愛，而不是外界的壓力?！?/p>

在席鵬眼中，他更愿將現(xiàn)在的自己看作一個(gè)指揮者，“大概就像交響樂團(tuán)的總指揮，把握整體方向，但又要放手讓學(xué)生施展才華”。每周一次的組會是師生交流溝通的重要平臺，學(xué)生們會匯報(bào)進(jìn)展、分享文獻(xiàn)，甚至展開激烈的頭腦風(fēng)暴。席鵬很享受這一過程，他非常認(rèn)可費(fèi)曼對教育的觀點(diǎn)：“想要真正弄懂一個(gè)問題，最簡單的方式就是把它教給別人?！彼麑⑸?yuàn)W的道理以淺顯的形式講出來，從而啟發(fā)學(xué)生觸類旁通；而通過與學(xué)生交流互動(dòng)，他也能進(jìn)一步收獲到更多新的思想。

席鵬和學(xué)生在內(nèi)蒙古團(tuán)建（圖片由受訪者提供）

科研之余，席鵬的生活簡單而純粹，最大的樂趣便是看電影。絕大多數(shù)電影都將故事濃縮在短短兩小時(shí)內(nèi)，短時(shí)間、高濃度沉浸式的體驗(yàn)，讓席鵬感到放松且愉快。也許是職業(yè)興趣所致，他更傾向于科幻電影，《黑客帝國》是他的心頭好，《三體》這類由現(xiàn)實(shí)維度延展開來、雜糅著多種元素的宏大敘事，也令他印象深刻。不過，電影歸電影 ，生活是生活。作為科研工作者，席鵬冷靜地表示：“科幻、科學(xué)、科普是3個(gè)不同的視角?？苹檬强茖W(xué)想象力的延伸，或者說是基于科學(xué)的幻想，強(qiáng)調(diào)天馬行空、宏大敘事；具體的科學(xué)研究則需要有針對性地展開，要問題具體、穩(wěn)扎穩(wěn)打；科普是在科學(xué)研究的基礎(chǔ)上，將其概念通俗化，讓讀者能夠繞過專有名詞和學(xué)科壁壘，欣賞到某一科學(xué)研究的價(jià)值和內(nèi)在美。”

“其實(shí)，成像技術(shù)的發(fā)展不外乎4個(gè)詞：清（晰）、快（速）、深（層）、活（體）。它們的關(guān)系有兩方面，一個(gè)是空間上的從小到大（清晰—深層），一個(gè)是時(shí)間上的從小到大（快速—活體）。這樣，就在時(shí)空上找到了自己的研究坐標(biāo)?！迸c成像技術(shù)“纏斗”10余年，席鵬用“清快深活”來表達(dá)自己對待科研和生活的態(tài)度：“做研究，做到‘清快深活’；生活中，做到‘輕快生活’?？蒲惺菆鲴R拉松，持續(xù)的熱情比短期沖刺更重要?！?/p>

回望20多年科研歷程，席鵬勇往直前、多方探索，從光柵到細(xì)胞器的顯微成像，看似跨度很大，實(shí)則都是沿著“用技術(shù)探索生命奧秘”這條主線不斷前行。如今，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)繼續(xù)在超分辨顯微成像領(lǐng)域深耕，同時(shí)積極探索成果的轉(zhuǎn)化路徑。談及未來，這位“追光者”仍昂首闊步向光而行?！跋Ｍ覀兊难芯磕茏尭嗳耸芤妫尶萍贾鉁嘏??！?/p>

席鵬，北京大學(xué)未來技術(shù)學(xué)院博雅特聘教授，國際先進(jìn)材料學(xué)會會士（FIAAM），國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃首席科學(xué)家。主要從事超分辨顯微成像技術(shù)的研究?，F(xiàn)擔(dān)任Light、Advanced Photonics等5份SCI收錄國際學(xué)術(shù)期刊的編委。在Nature、Nature Methods等國際一流期刊發(fā)表SCI收錄期刊論文100余篇，總影響因子大于850，被引超過6000次。2016年獲得中國光學(xué)重要成果獎(jiǎng)。2022年獲得廣東省自然科學(xué)二等獎(jiǎng)（排名第二）。已授權(quán)美國專利4項(xiàng)，中國專利19項(xiàng)，編輯專著2部。多次被OSA和SPIE組織的國際會議邀請作大會邀請報(bào)告。

信息來源 |  融媒體中心

文字 | 馬思捷

攝影 | 茍?zhí)K恒

編輯 | 晏如

責(zé)編 | 山石 安寧

排版 | 鄺尹慧